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之前新闻报道科兴的新冠灭活疫苗已经获得了在未成年人中使用的紧急使用授权，当时没有公布具体数据。6月28日《柳叶刀 传染病》杂志上线了科兴疫苗在未成年人中的临床试验结果。加上近日有专家鼓励提高疫苗接种率的提议中提到了开展未成年人接种一事，故撰文简述科兴未成年人试验结果。此外，关于CDC6月23日mRNA疫苗心肌炎风险与增强针考量的录音在微信上一直发不出，但在B站，youtube与podcast上都已发出。这部分内容很多人会感兴趣，建议直接到这些平台去看。
1. 未成年人试验的考量
新冠疫苗的临床试验与绝大部分药物的临床试验一样，往往是先在成年人中做，而未成年人在早期的临床试验是被排除。但未成年人的生理状况与成年人差异不小，所以即便成年人的试验很成功，也不能照搬说未成年也可以一样用药，而是需要在未成年人中也进行临床试验。
成年人的新冠疫苗试验，从一期招募少数志愿者测基本的安全性、剂量耐受程度，再到二期用更多志愿者检测比较不同剂量的安全性、诱导免疫反应程度，最后到三期招募上万甚至是几万人，确认疫苗在降低感染风险上的实际有效性与大量受试者中的安全性。这是一个分阶段递进的过程，涉及人数越来越多，耗时也越来越长，甚至所需时间的不确定性也越来越高——对于疫苗的三期临床试验而言，要收集到一定感染病例才能确认有效性，而这取决于试验地的感染率，很难判断多久一定能做完。
那么未成年人的疫苗临床试验，要把成年人的试验重新复制一遍吗？特别是也需要重新做一个几万人的三期临床试验，看降低多少新冠感染风险吗？从科学上说，没有必要。因为在一个新冠疫苗的未成年人试验开始前，我们已经在成年人中验证了，这个疫苗可以降低新冠疾病风险，是实际有效性的，而这个有效性又对应着一定程度的免疫反应（比如接种后中和抗体的滴度）。
在这一背景下，我们只要在未成年人中确认，这同一个疫苗，诱导的免疫反应水平不比成年人差，那么，我们有足够的理由相信，这个疫苗在未成年人中也该有与成年人一样的保护作用。
这也就是所谓的通过免疫桥接试验，来验证疫苗的有效性。即未成年人中，我们可以通过小规模的临床试验，以验证免疫反应过关，来确认有效性，替代实际感染率下降这些成年人试验中使用的有效性终点。
免疫桥接试验本身不需要要很多受试者，但要注意，这只是验证有效性。疫苗未成年人试验里同等重要的一点还在于验证安全性。虽然未必要招募几万人去排除罕见不良反应，但考虑到未成年人与成年人的生理差异，收录足够的志愿者来明确常见不良反应的发生率，至少能和成年人里观察到的数据做比较，还是非常必要，甚至是必须的。分析完未成年人新冠疫苗临床试验需要考量的几个点，对于什么样的疫苗才应该被允许在未成年人中使用，相信大家该心里有数了。
2. 科兴未成年人临床试验设计与结果
科兴的未成年人临床试验由两个阶段组成，分别是一期（72名受试者）与二期（480名受试者）。每一期都有三个组，一组接种1.5微克疫苗两针，一组接种3微克疫苗两针，还有一组打两针安慰剂。两针间隔都是28天。所有受试者按年龄可以分为三个群体——3-5岁的幼儿，6-11岁的儿童与12-17岁的青少年，具体分布：一期试验，疫苗组每个年龄段9人（3微克12-17岁组因一人退出为8人），安慰剂组6人。二期试验，3-5岁，疫苗组两种剂量每组48人（3微克组有一人退出，所以为47人），安慰剂组24人。剩下两个年龄段，疫苗组每个剂量均为72人，安慰剂组36人。试验的免疫反应结果，也是用来桥接疫苗有效性的数据，是在接种完第二针28天后的抗体转阳率与血清中和抗体滴度。从抗体转阳率看，所有疫苗接种者，无论是1.5微克还是3微克都可以检测到抗体。从血清中和抗体滴度看，3微克组是要高于1.5微克组的（见下图，摘自参考文献中的图2），各年龄段差异不大。
按二期所有孩子的总体数据看，1.5微克组接种完两针后的第28天，平均血清中和抗体滴度是86.4，而3微克组则为142.2。关于剂量，3微克也是科兴目前在成年人中的使用剂量。需要注意的是，疫苗不同于一般药物，使用剂量不能简单根据体重、体表面积等来换算。疫苗的所用是诱导免疫反应，剂量的选择要根据诱导免疫反应的情况来确认，不是说小孩子人小用的量就一定少，也不存在吨位大一点的得多打一些。对于未成年人的疫苗剂量，测试几个不同剂量，再确认合理剂量是正常做法，若最后确认的最佳剂量与成人相同，也是正常的。试验的安全性数据是把一期与二期受试者合在一起分析的。总体看来不良反应比例不高，大部分发生在接种后一周内，以接种点疼痛与发烧最为常见。绝大部分不良反应从程度上也比较轻。发生3级不良反应的仅有两人（发烧），均在1.5微克组。
3. 未成年人新冠疫苗需要的数据
根据科兴目前的未成年人试验结果，能得出什么结论？更延申一点，如果要在未成年人中使用一个新冠疫苗，需要什么样的数据？首先必须要说，在未成年人中完成新冠疫苗的临床试验非常关键。从新冠感染的预后来看，未成年人确实不是高危人群，疫苗需求在这个人群中的紧迫性不高。但非高危人群不代表无危人群，从国外的大量数据来看，未成年人感染后的住院率在1.5-3%之间，死亡率在0.01-0.02%之间，比2009年的猪流感要严重，而后者是大流行级别的流感，不是小感冒。随着其他人群的疫苗接种顺利进行，未成年人若一直无药可用，反而会面临更大的感染风险，这从国外感染人群的年龄动态变化也可验证。因此，我们需要一个能在未成年人中使用的新冠疫苗。而找到这样一个疫苗的前提是完成相关临床试验。从这一点上来说，科兴这个试验意义重大，极为关键。
从试验结果看，虽然人数较少，但科兴的疫苗在未成年人中耐受性不错，不良反应比例不高，可以说通过了基本的安全性测试。从免疫反应来说，同样，人数还较少，但3微克免疫反应高于1.5微克，结合不良反应未显著增加，或许3微克可以作为进一步研究的剂量。以后可以通过招募更多志愿者，确认3微克确实可以诱导良好的免疫反应，同时安全性也过关。
如果说要作为一个可以在未成年人中大规模使用的疫苗，那么可能还得要求更多一些。
作为一个初步的一期与二期试验，科兴的设计与结果都很好。但由于人数少，无论是从安全性还是免疫反应上能得出的结论还有限。试验里，每个年龄段打某个剂量疫苗的受试者是不到90人的，3-5岁甚至不到60人。这样的人数，安全性上来说，得到的更多是一个耐受性，不仅无法分析罕见不良反应，连确认某个常见不良反应的比例也很吃力。比如3级的不良反应只在1.5微克组发生了两例，分别在幼儿组与儿童组，比例是1%。但我们能说这个不良反应只在低剂量组，在3微克组里不存在吗？或者青少年里没有？考虑到如此少的分组人数与总受试者人数，显然不能下此结论。从免疫反应上说，虽然检测近400人的中和抗体，数据量不算少。但这毕竟跨了多个年龄段，加上以后实际使用只会是一个剂量组，相当于可用数据要减半，更显捉襟见肘。此外，总共400人打了疫苗，测400人的中和抗体，与做几千人的临床试验，从上千名打了疫苗的志愿者中随机抽取几百人测中和抗体，意义也是不一样的。
除却人数，试验的观察时间也比较短。安全性数据跟踪只到了疫苗第二针接种后28天，免疫数据只有这28天后的中和抗体。毕竟这个疫苗拿到WHO去申请成年人中的紧急使用授权时，安全性数据也是三期临床试验一半受试者跟踪超过两个月，未成年人用药，讨论的重点一般是剂量要不要减，不该是观察时间要不要减。
关于什么样的疫苗临床试验数据可以作为在未成年人中使用的标准，不妨参考一下也被WHO推荐在12岁以上未成年人中使用的辉瑞/BioNTech疫苗，也是大中华区的复必泰。这个疫苗在12-15岁一个剂量的试验是两千多人，其中一千多人是疫苗组，安全性数据方面试验里一半的受试者跟踪超过两个月。
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参考资料：
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00319-4/fulltext#cestitle180